Роль генетической группы BEIJING в эпидемиологии туберкулеза в Российской Федерации the role of BEIJING lineage in tuberculosis epidemiology in Russian Federation

Введение К концу 2013 года в России было зарегистрировано более 833 тысяч случаев заражения вирусом иммунодефицита человека. Общее количество инфицированных в 2012 году увеличилось примерно на 50 тысяч (~70 тысяч новых ВИЧ-инфицированных минус ~20 тысяч умерших от СПИДа) [1]. В 2013 году - на 55 тысяч (~78 тысяч новых минус ~23 тысячи умерших) [2]. Летальность при заражении ВИЧ превышает 95%. Сравнительно долго живут ВИЧ- контроллеры (~1,4%) [3], у которых латентная (субклиническая) инфекция в любой момент может перейти в клиническую стадию, т.е. в СПИД. Достаточно защищѐнными могут чувствовать себя только немногочисленные (1:300) элитные контроллеры [4]. Остальные избежавшие смерти от СПИДа погибают по другим причинам - от передозировки наркотиков, суицида и т.п.. Поэтому диагноз «ВИЧ+» многими воспринимается как смертный приговор с отсрочкой исполнения. Антиретровирусная терапия позволяет увеличить продолжительность отсрочки, но это продление стоит от нескольких тысяч до нескольких десятков тысяч долларов в год [5]. Притормозить развитие эпидемии могла бы вакцинация, но многочисленные попытки разработать вакцину оказались безуспешными [6]. Не опасен ВИЧ только для носителей мутации ∆32 в гене CCR5. У них нарушен синтез хемокиновых рецепторов, через которые вирионы обычно проникают в Т-хелперные лимфоциты. Частота встречаемости гетерозиготных носителей мутации ∆32 в России обычно превышает 10% [7], но невосприимчивы к вирусу только гомозиготные мутанты, которых намного меньше (1-2%). Люди с таким генотипом могут служить донорами гемопоэтических стволовых клеток, трансплантация которых способна вылечить ВИЧ/СПИД [8]. Для проведения трансплантационного лечения ВИЧ-инфицированных реципиентов необходим регистр ВИЧ-резистентных доноров гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Целью настоящего обзора является обоснование необходимости организации такого регистра и рассмотрение возможности его создания в России. Берлинский пациент Первым ВИЧ-инфицированным пациентом, вылеченным стволовыми клетками с генотипом CCR5 ∆32/∆32, стал Тимоти Браун (Timothy Brown), названный журналистами “берлинским пациентом”. Умереть от СПИДа ему помешала острая лейкемия, для лечения которой потребовалась пересадка гемопоэтических стволовых клеток. Делать эту пересадку было практически бесполезно, поэтому доктор Геро Хюттер (Gero Hütter) из клиники “Charité Berlin” решил рискнуть и пересадить не обычные гистосовместимые клетки, а ВИЧ-резистентные. Подобрать такие донорские клетки очень трудно, но Брауну крупно повезло. В криобанке нашѐлся препарат подходящих клеток. Их введение, проведѐнное после курса химиотерапии в начале 2007 года, оказалось безуспешным. Источником клеток для повторной трансплантации стал донор, специально прилетевший из США в Германию. Со второй попытки пациент избавился не только от лейкемии, но и от ВИЧ [9, 10]. С тех пор прошло больше семи лет. Американец Тимоти Браун, подрабатывавший в Берлине ночным барменом, вполне здоров и принимает деятельное участие в мероприятиях, посвящѐнных борьбе со СПИДом. Аналогичная попытка лечения ВИЧ- инфекции была предпринята 23 апреля 2013 года в США. Точная дата известна, поскольку в тот же день на сайте Медицинского центра университета Миннесоты появился пресс-релиз с описанием подробностей и высказываниями нескольких участников данного мероприятия [11]. ВИЧ- инфицированному 12-летнему Эрику Блу (Eric Blue) с острой лимфобластной лейкемией после семидневного курса химиотерапии и облучения был введѐн препарат клеток с генотипом CCR5 ∆32/∆32, полученный из пуповинной крови. Такие клетки даже при неполном совпадении лейкоцитарных антигенов A-B-DRB1 (4/6) с антигенами реципиента реже вызывают реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ), чем полностью совпадающие (6/6) гемопоэтические клетки взрослых доноров [12]. Примерно через два месяца после трансплантации у пациента развилась острая РТПХ и он умер [13]. Проблема гистосовместимости Обязательным условием успешной пересадки клеток иммунной системы (клеток костного мозга, или гемопоэтических стволовых клеток периферической или пуповинной крови) является идентичность антигенных эпитопов, находящихся на поверхности клеток донора и реципиента. Химиотерапия предотвращает отторжение трансплантированных клеток, но эти клетки способны распознавать чужеродные для них антигены, и их реакция часто бывает смертельной для реципиента. При полном совпадении лейкоцитарных антигенов A-B-C-DRB1-DQB1 риск тяжелых острых РТПХ снижается, тем не менее, после аллогенной трансплантации ГСК гибнет примерно 40% реципиентов. При неполном совпадении этих антигенов через 2-3 года после трансплантации умирает более половины пациентов [14,15]. При подборе пар доноров и реципиентов для трансплантации гемопоэтических клеток необходимо принимать во внимание ещѐ множество параметров - совместимость антигенных систем крови (ABO, Rh, MNSs, P, Lu, Kk, Le, Fy, Jk), иммуноглобулин-подобных рецепторов киллерных клеток (KIRs), MICA/B и т.п.. Следует учитывать и то, что вызвать РТПХ способны нуль-аллели и другие редкие генетические нарушения, для которых характерно отсутствие экспрессии антигенов, имеющихся у реципиента. Например, дефицит иммуноглобулина А в европейской популяции встречается с частотой 1:600. Введение препаратов крови, содержащих IgA, способно вызвать у таких пациентов анафилактический шок [16]. Соответственно, трансплантация IgA-дефицитных донорских клеток, дающих иммунный ответ на имеющийся у реципиентов иммуноглобулин А, может оказаться смертельной. Из-за высокой летальности трансплантацию ГСК проводят только при неизбежности смертельного исхода и чаще применяют при острых лейкозах. Не удивительно, что и Тимоти Брауна, и Эрика Блу лечили именно от лейкозов, а ВИЧ был всего лишь сопутствующей инфекцией. Неудивительно и то, что пересадка ГСК ВИЧ-резистентных (CCR5 ∆32/∆32) доноров, часто обсуждаемая и в прессе, и в научных публикациях, не стала действенным средством лечения ВИЧ-инфекции [17]. Точный подбор совместимых пар для трансплантации («антигенных близнецов») мог бы решить эту проблему, но серологические методы HLA-типирования не обладают достаточно высоким разрешением. Применение методов гибридизации ДНК и электрофоретического (Сэнгеровского) секвенирования повысило не только разрешение гистотипирования. Повысились также сложность, трудоѐмкость и стоимость проведения таких анализов [18, 19]. Кардинально изменить ситуацию способны появившиеся недавно технологии NGS (Next Generation Sequencing) - технологии высокопроизводительного секвенирования ДНК [20]. Их применение для HLA-генотипирования будет способствовать развитию регистров доноров кроветворных клеток, что многократно увеличит шансы на поиск совместимых пар доноров и реципиентов. «Золотой стандарт» HLA-типирования Секвенирование ДНК считается “золотым стандартом”, позволяющим наиболее точно типировать HLA-антигены, но расшифровка результатов Сэнгеровского (электрофоретического) секвенирования осложняется диплоидностью генома человека [19]. Для технологий нового поколения это не является проблемой, поскольку они построены на чтении индивидуальных молекул ДНК или их клонов, состоящих из десятков или сотен тысяч точных копий отдельных фрагментов ДНК, причѐм количество таких клонов может измеряться десятками или сотнями миллионов. Первый секвенатор нового поколения (GS20) компания 454 Life Science выпустила в 2005 году. В нѐм использовалась разработанная в Швеции технология пиросеквенирования. Вскоре эту компанию приобрела корпорация Roche, и одним из наиболее популярных приложений выпускаемых ей пиросеквенаторов GS FLX и GS Junior стало ДНК-гистотипирование [21, 22, 23]. Разработанные коллабораторами Roche наборы для ДНК-гистотипирования содержат праймеры, позволяющие амплифицировать наиболее важные участки основных генов HLA. Их таргетное (целевое) секвенирование повышает точность HLA-типирования и позволяет уменьшить вероятность гибели реципиентов гемопоэтических клеток из-за несовпадения основных лейкоцитарных антигенов, но у РТПХ могут быть и другие причины. И разбираться с подобными причинами желательно до, а не после трансплантации. Сейчас пиросеквенирование уже не способно конкурировать с более производительными флуоресцентными и полупроводниковыми технологиями NGS, и корпорация Roche заявила о прекращении выпуска своих секвенаторов, хотя поставки необходимых для их работы реагентов и наборов будут продолжаться до середины 2016 года. Лидером рынка NGS является компания Illumina. Заказное секвенирование генома человека на разработанном ей флуоресцентном секвенаторе HiSeq 2000 стоит меньше 10 тысяч долларов. Экзоны (участки генов, кодирующие белки) занимают только небольшую часть генома, поэтому для выявления генетических нарушений и ДНКгистотипирования предпочтительнее экзомное секвенирование, стоимость которого почти на порядок ниже. Например, в прейскуранте компании Gene by Gene DNA DTC стоимость полногеномного секвенирования (с 30-кратным покрытием) равна $7595 [24], а экзомного (с 70-кратным покрытием) - $1095 [25]. Перечень провайдеров экзомного флуоресцентного секвенирования, перечисленных на сайте Science Exchange Inc. в апреле 2014 года, включал 18 компаний, предоставляющих данную услугу. Цены зависят от качества секвенирования и начинаются со ста долларов [26]. Примерно столько же компаний (19) предоставляют услуги полногеномного секвенирования на HiSeq 2000. При низкой кратности чтения генома стоимость начинается с $1500 [27]. Для получения удовлетворительного качества обычно требуется 30-кратное чтение генома человека, но специальные алгоритмы обработки генетической информации позволяют использовать результаты секвенирования с экстремально низким (0,1…0,5х) покрытием генома [28]. В 2014 году компания Illumina планирует начать продажи десятков секвенаторов HiSeq X, способных оцифровывать за рабочий цикл до триллиона оснований ДНК. В результате стоимость геномного секвенирования может приблизиться к 1000$. Тем не менее, флуоресцентные технологии NGS в основном исчерпали свой потенциал, и надежды на дальнейшее снижение стоимости секвенирования генома человека многие связывают с полупроводниковыми технологиями [29]. Первый полупроводниковый секвенатор PGM (Personal Genome Machine), разработанный компанией Ion Torrent, появился в продаже в 2011 году [30]. Его начальные характеристики были сравнительно скромными (10…15 миллионов пар нуклеотидов за рабочий цикл), но к 2013 году производительность выросла примерно на два порядка и превысила 1 миллиард пар нуклеотидов (млрд.п.н.) [31]. Продажи следующей модели (Ion Proton) начались в сентябре 2012 года. Производительность рабочего цикла у неѐ выше (~10 млрд.п.н.), но качество секвенирования (длина ридов и точность чтения) заметно ухудшилось. Если обещания разработчиков сбудутся, то в 2014 году производительность Ion Proton достигнет 32 млрд.п.н. (за рабочий цикл) и станет возможным полупроводниковое секвенирование индивидуальных геномов. Пока же этот прибор справляется только с экзомами, причѐм на порядок быстрее флуоресцентных секвенаторов. Заказным секвенированием экзомов на Ion Proton занимаются уже около сорока сертифицированных под эту задачу компаний [32] (апрель 2014 г.). Что касается PGM, то благодаря короткому рабочему циклу (~4 часа) и низкой стоимости запуска прибора он быстро потеснил конкурентов в области таргетного секвенирования и может стать наиболее востребованным прибором, пригодным для массового ДНК-гистотипирования. В России в начале 2014 года насчитывалось около тридцати секвенаторов MiSeq, более тридцати PGM и четыре Ion Proton (ИЦиГ, МФТИ, РДКБ, ИВНДиНФ). Флуоресцентные секвенаторы HiSeq 2000/2500 можно пересчитать по пальцам одной руки. Четыре из них находятся в Москве (ИОГен РАН, МГУ, ЦНИИЭ, РНИМУ). Один - в Красноярске (Центр геномных исследований СФУ). На HiSeq 2000 и Ion Proton можно секвенировать по два экзома в день. Скрининг сотен тысяч экзомов при такой производительности невозможен, но для проведения клинических испытаний требуется несколько десятков, а не десятков тысяч «антигенных близнецов». Для их подбора достаточно и имеющихся в России мощностей, позволяющих за год секвенировать тысячи экзомов потенциальных ВИЧ-резистентных доноров и ВИЧ-инфицированных реципиентов. Регистр ВИЧ-резистентных доноров Вероятность совпадения (MP - Matching Probabilities) HLA-антигенов зависит от национального состава населения, его генетических особенностей и от количества доноров в национальных регистрах. Оценка MP для разных стран, основанная на данных BMDW (Bone Marrow Donors Worldwide), была опубликована в начале 2014 года [33]. Наиболее высока вероятность подбора совместимого донора в национальных регистрах для жителей Великобритании (~0,9) и Германии (~0,85). В США эти показатели не ниже, но только для выходцев из Европы (~90%) и Испании (~85%). Для афроамериканцев MP не превышает 0,55. И это несмотря на наличие в регистрах США почти миллиона афроамериканских доноров. Для представленных в BMDW российских регистров, несмотря на малочисленность их доноров (< 10000), MP близка к 0,7. Таблица 1 Российские регистры доноров гемопоэтических клеток (март 2014 г.) № п/п Регистр Количество доноров, типированных по A- B-DRB1 Общее количество доноров 1 Российский медицинский НПЦ «Росплазма»ФМБА (Киров) ~ 22 000 ~ 22 000 2 ОГУП «Челябинская областная станцияпереливания крови» 2 687 5 082 3 НП «Регистр доноров» (Самара)* 2 289 2 289 4 НИИ ДОГиТ им. Р.М.Горбачѐвой (Санкт- Петербург) 1 275 1 275 5 Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА (Санкт-Петербург) 1153 4 186 6 Карельский Регистр неродственных доноров(Петрозаводск)* 377 2 793 7 ГУЗ «Станция переливания крови» Ростовскойобласти (г. Ростов-на-Дону) 375 1 127 8 Кировский НИИ гематологии и переливаниякрови ФМБА 310 3 150 9 Южно-Уральский институт биофизики ФМБА(г. Озерск) 250 3 852 Итого ~ 30 000 ~ 45 000 * По данным BMDW [34]. При отсутствии подходящего донора в национальных регистрах вероятность подбора донора в международной поисковой системе не превышает 0,5 (48,1 % в 2011 году) [33]. Отсюда следует, что даже малочисленный (< 5 000) российский регистр ВИЧ-резистентных доноров сможет обеспечить трансплантационное лечение каждого второго ВИЧ-инфицированного реципиента. Для создания такого регистра можно использовать уже имеющиеся российские регистры, в которых на учѐте состоят более 30 тысяч потенциальных доноров, типированных по антигенам HLA A-B-DRB1 (Табл. 1). Проще всего было бы протестировать все имеющиеся регистры на наличие доноров- носителей CCR5 ∆32/∆32, но даже в самом крупном из них (ФГБУ «Росплазма») можно обнаружить не больше трѐхсот таких мутантов. Примерно столько же потенциальных доноров можно найти во всех остальных региональных регистрах. Их количество может увеличиться за счѐт анализа частично гистотипированных доноров, но и в этом случае общее число потенциальных ВИЧ-резистентных доноров в ближайшем будущем вряд ли перевалит за тысячу. Международная поисковая система BMDW (Bone Marrow Donors Worldwide) включает примерно 23 миллиона потенциальных доноров и препаратов клеток из регистров доноров костного мозга и банков пуповинной крови всего мира [34]. Стоимость поиска и получения трансплантата от донора из зарубежных регистров составляет от 18 до 30 тысяч евро. Для российских реципиентов данная система подходит далеко не всегда. Дело не только в высокой стоимости (хотя и это немаловажно), но и в генетических особенностях многонационального населения России. Поэтому национальный регистр с несколькими десятками тысяч потенциальных доноров смог бы существенно дополнить международную поисковую систему и заметно повысить оперативность и доступность донорской помощи для онкогематологических больных. В России предпринималось около двадцати попыток объединения локальных регистров доноров, но делалось это в большинстве случаев на голом энтузиазме и без государственной поддержки. Один из последних примеров - соглашение между Санкт-Петербургским государственным медицинским университетом и «Русфондом» о создании национального регистра доноров костного мозга [35]. Отсюда следует, что на основе разрозненных отечественных регистров доноров костного мозга можно создать специализированный регистр из нескольких сотен ВИЧ-резистентных доноров, но только теоретически. Практически же потребуется господдержка, предоставление которой весьма проблематично. Кроме того, нескольких сотен доноров явно не хватит для развития трансплантационного лечения ВИЧ- инфицированных. Увеличение их числа потребует значительного расширения поисковой базы за счѐт расширения отечественных донорских регистров, привлечения к данной работе регистров ближнего зарубежья и целенаправленного поиска новых потенциальных доноров с генотипом CCR5 ∆32/∆32. В Германии поиск таких доноров был инициирован автором метода трансплантационного лечения ВИЧ/СПИДа - доктором Хюттером. В 2013 году его группой было протестировано 8 тысяч доноров из 40 тысяч, состоящих на учѐте в “German Red Cross Donor Registry” (Мангейм, Германия) [36]. По-видимому, в Германии скоро появится специализированный регистр, включающий несколько сотен ВИЧ-резистентных доноров, но вряд ли это поможет сотням тысяч российских носителей ВИЧ. Банки пуповинной крови Альтернативным источником тысяч препаратов ВИЧ-резистентных стволовых клеток может служить пуповинная кровь (ПК). Количество клеток в таких препаратах сравнительно невелико, но они обладают рядом преимуществ - доступностью источников, пониженной вероятностью развития РТПХ, меньшей опасностью переноса вирусных инфекций, компактностью содержащих их ѐмкостей, возможностью длительного централизованного хранения и быстрого получения препаратов из криобанков. Поэтому доля трансплантаций с использованием клеток пуповинной крови в последние годы быстро увеличивается (Рис. 1). Рис. 1 Источники стволовых клеток при трансплантациях в США [37, модифицировано] Банки ПК подразделяются на общественные (публичные), персонального хранения и смешанные. В России имеется несколько крупных банков персонального хранения, но собранные в них препараты предназначены в основном для аутологичной или родственной трансплантации и для сторонних реципиентов недоступны. Публичные банки пуповинной крови имеются в Самаре (ГБУЗ «Самарский областной центр планирования семьи и репродукции», 5244 ЕПК), в Санкт-Петербурге («Покровский банк стволовых клеток», ~4000 ЕПК) и в Москве (ГБУЗ БСК ДЗМ, ~3800 ЕПК). В международной поисковой системе BMDW зарегистрировано более 600 тысяч единиц пуповинной крови, находящейся на хранении в 160 банках [38]. В общественном регистре Покровского банка стволовых клеток в 2013 году было обнаружено 18 образцов ПК с генотипом CCR5 ∆32/∆32 [39]. Это можно считать первым шагом к созданию российского регистра препаратов ВИЧ- резистентных клеток пуповинной крови. В банке пуповинной крови компании StemCyte (США) в начале 2013 года насчитывалось больше трѐхсот таких препаратов [40]. Один из них был использован в схеме трансплантационного лечения лейкоза у ВИЧ-инфицированного 53-летнего пациента из Нидерландов, умершего от побочной лѐгочной инфекции [41]. Главный недостаток единиц пуповиной крови при гемопоэтической трансплантации - низкое содержание в них стволовых клеток - компенсируется пониженной вероятностью развития РТПХ. Последнее связано не столько с запоздалым формированием у таких клеток иммунотолерантности, сколько с наличием иммунной памяти о ненаследуемых материнских антигенах, обозначаемых обычно аббревиатурой NIMA (Non-Inherited Maternal Antigens) [42]. Это обстоятельство позволяет значительно повысить вероятность подбора гистосовместимых донорских препаратов, поэтому количество трансплантаций, проводимых с учѐтом NIMA, в последние годы быстро увеличивается [43]. Влияние материнских антигенов на спектр иммунотолерантности детей прослеживается на протяжении многих лет. Например, ещѐ в середине прошлого века было замечено, что у многих Rh- женщин, рождѐнных Rh+ матерями, не образуются антитела к резус-фактору при рождении Rh+ детей [44]. По-видимому, длительное сохранение привилегированного статуса характерно и для других ненаследуемых материнских антигенов, но этот тип иммунотолерантности у взрослых доноров проявляется далеко не всегда. Что касается клеток пуповинной крови, то их толерантность к NIMA не вызывает особых сомнений и может служить хорошим подспорьем при подборе донорских препаратов. Цена вопроса При проведении аллогенной (неродственной) трансплантации в некоммерческих медицинских учреждениях ведущим ценообразующим фактором будет стоимость ВИЧ- резистентных клеток. В случае бесплатного донорства в первую очередь необходимо учитывать затраты на поиск и гистотипирование ВИЧ- резистентных доноров. Если считать, что такие доноры встречаются с частотой 1:100, то для внесения в регистр тысячи ВИЧ-резистентных доноров нужно протестировать сто тысяч образцов крови. Наборы для определения делеции ∆32 в гене CCR5 пока производят только три российские компании (на март 2014 года): ООО НПФ «Генлаб» - «Мультиген CMV/CCR5d32» (Регистрационное удостоверение № ФСР 2007/00350 - 2060 руб./120 тестов); ООО «ТестГен» - «Набор реагентов для генотипирования полиморфного маркѐра Delta32» (20000 руб./600 тестов); ООО «ИтерЛабСервис» - «АмплиСенс Пироскрин», «CCR5del32-скрин» (Регистрационное удостоверение № ФСР 2012/13246, Форма 22 - 1450 руб./55 тестов). Исходя из этих расценок расходы на скрининг 100 тысяч образцов крови для выявления тысячи ВИЧ-резистентных доноров могут составить около трѐх миллионов рублей. Если учитывать также стоимость пробоподготовки, расходных материалов, накладные расходы лабораторий и т.п., то эта сумма может увеличиться до 10 миллионов рублей. Гистотипирование одного донора по четырѐм локусам HLA с высоким разрешением (SBT по HLA A-B-C-DRB1) сейчас стоит 10 тысяч рублей (по прейскуранту РДКБ [45]), т.е. на типирование тысячи ВИЧ-резистентных потенциальных доноров потребуется порядка 10 миллионов рублей. Таким образом, расходы на гистотипирование и расходы на поиск гомозиготных носителей мутации ∆32 примерно равны и в сумме составляют около 20 миллионов рублей на каждую тысячу ВИЧ-резистентных доноров. Ежегодная потребность в таких донорах примерно соответствует количеству умирающих от СПИДа. Сейчас это около 25 тысяч человек. Следовательно, ежегодные расходы на создание и пополнение Национального регистра ВИЧ- резистентных доноров можно оценить в 500 миллионов рублей. Это меньше 2,5 % от 23 миллиардов рублей, потраченных в России на безуспешную борьбу с эпидемией ВИЧ в 2013 году [46]. Применение технологий секвенирования нового поколения должно значительно уменьшить расходы на ДНК-гистотипирование и повысить его разрешение. Компания Illumina уже получила разрешение FDA (Food and Drug Administration, США) на применение секвенатора MiSeqDx в диагностических целях. Продажа наборов реагентов для анализа восьми HLA-генов должна начаться в ближайшие месяцы, но и без этих фирменных наборов некоторые лаборатории начали использовать MiSeq для HLA-типирования [47, 48]. Специалисты компании Ion Torrent также планируют в ближайшем будущем выпустить наборы AmpliSeq для таргетного секвенирования HLA-генов на PGM [49, 50]. Один запуск секвенатора MiSeqDx обходится в полторы тысячи долларов. Пробоподготовка может удвоить эту цифру, но высокая производительность прибора (15 млрд.п.о.) позволяет одновременно секвенировать более 100 проб и понизить расходы на каждую пробу до 25- 30$. У PGM стоимость запуска прибора меньше, но и производительность ниже. В результате расчѐтная стоимость таргетного секвенирования HLA-генов на обоих приборах получается примерно одинаковой (~1000 руб.). Информацию о полном спектре HLA- антигенов, группах крови, ВИЧ-резистентности и практически всех прочих генетических характеристиках доноров и реципиентов может дать секвенирование их экзомов. Стоимость такого секвенирования (650-900$) вполне сопоставима с расходами на общий анализ крови и ДНК- гистотипирование пяти локусов HLA обычными методами (~400$) [45]. Секвенирование геномов и экзомов человека, которое уже в обозримом будущем должно привести к персонализации медицины, развивается очень быстрыми темпами. Количество секвенированых геномов человека сейчас измеряется десятками тысяч. Экзомов, как минимум, на порядок больше. Появляются программы, направленные на секвенирование сотен тысяч геномов. В 2011 году китайская компания BGI объявила о начале работ по проекту “3-Million Genomes Project”, нацеленному на полногеномное секвенирование миллиона человек, миллиона микроорганизмов и миллиона растений и животных. В конце 2012 года Правительство Еѐ Величества (Великобритания) приняло решение о выделении ста миллионов фунтов стерлингов на секвенирование ста тысяч больных раком. Саудовская Аравия приступила к созданию национальной сети центров секвенирования, которая позволит провести геномное секвенирование ста тысяч жителей страны [51]. В начале этого года «стотысячные» геномные проекты стартовали и в США [52, 53]. Развитие технологий геномного секвенирования в будущем сделает ненужным специальное HLA-генотипирование доноров и реципиентов, но дожить до этого будущего нынешнему поколению носителей ВИЧ вряд ли удастся. Фактор времени Продолжительность жизни после инфицирования ВИЧ без антиретровирусной терапии в России составляет в среднем 11,8 лет. Средняя продолжительность периода от постановки диагноза «СПИД» до смерти - 1,9 месяца [54]. Причины смерти могут быть самыми различными, но в России превалирует туберкулѐз лѐгких (Рис. 2). Рис. 2 Структура заболеваний, приведших к смерти пациентов с диагнозом «СПИД» [54] (приводится с разрешения А.В. Покровской) Данные по продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных в России примерно соответствуют статистике развитых стран, но превалирующее сочетание СПИДа с туберкулѐзом более характерно для стран африканского континента. В некоторых больницах уже созданы специализированные отделения, основной задачей которых является интенсивное (но непродолжительное) лечение туберкулѐза, сочетающегося с ВИЧ-инфекцией. Шансы на выздоровление у таких пациентов крайне невелики, что позволяет не принимать во внимание высокий риск осложнений при трансплантации им ВИЧ- резистентных гемопоэтических стволовых клеток. В США благодаря высокому уровню развития здравоохранения в качестве потенциальных реципиентов для трансплантационного лечения ВИЧ-инфекции рассматриваются только пациенты с лейкемиями или лимфомами. Именно их сейчас рекрутируют для проведения клинических испытаний, которые начались 30 ноября 2013 года и продлятся два года - до 30 ноября 2015 года [55]. За это время в России от СПИДа умрут примерно 50 тысяч человек. При наличии нескольких тысяч ВИЧ-резистентных доноров несколько тысяч из них можно было бы спасти. Или хотя бы попытаться спасти. Статистические показатели эпидемии ВИЧ в России [1, 2] Таблица 2 Показатели Год 2011 2012 2013 Кумулятивное количество зарегистрированных ВИЧ- позитивных лиц (на 31 декабря) 677956 755677 833573 Число новых зарегистрированных случаев ВИЧ-инфекции (за год) 62387 70453 77896 Годовой прирост новых случаев ВИЧ-инфекции, % 12,9 10,8 10,1 Говорить о стабилизации эпидемии ВИЧ в России можно будет только после прекращения прироста регистрируемых случаев и после того, как количество умирающих больных сравняется с количеством регистрируемых носителей ВИЧ (за вычетом ~ 3% случаев суицида, передозировки наркотиков и т.п.). Если исходить из показателей 2013 года, то смертность должна превысить 75 тысяч человек в год. Сейчас этот уровень примерно в 3 раза ниже, что обусловлено особенностями национальной статистики и молодостью эпидемии. Заключение Летальность при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток превышает 40%, поэтому исцеление Берлинского пациента можно считать простым везением. Но дело может быть не только в везении. У ВИЧ-резистентных мутантов блокирована активация Т-хелперных лимфоцитов хемокинами. В результате они тяжелее переносят некоторые вирусные заболевания (лихорадку Западного Нила [56], клещевой энцефалит [57], грипп [58] и др.), но их гемопоэтические клетки при пересадке дают меньше осложнений, чем обычные [59]. Возможно, это обстоятельство и сделало Тимоти Брауна «везунчиком». Данное свойство носителей мутации Δ32 послужило основанием для анализа возможности применения антиретровирусного препарата Maraviroc (блокатора CCR5) для лечения РТПХ [60, 61] и проведения клинических испытаний “Maraviroc for GVHD Prevention” [62]. Благодаря этому блокаторы CCR5, разрабатываемые для лечения ВИЧ-инфицированных больных, могут стать новым поколением лекарственных средств, применяемых для лечения РТПХ. За подобное лечение придѐтся платить столько же, сколько и за антиретровирусную терапию. Но если донор будет ВИЧ-резистентным, то платить не придѐтся. Благодаря такой особенности мутации Δ32 всех еѐ гомозиготных носителей можно считать элитными донорами, требующимися не только для трансплантационного лечения сотен тысяч ВИЧ- инфицированных, но и для лечения тысяч онкогематологических больных. Это удваивает актуальность создания Национального регистра ВИЧ-резистентных доноров. Авторы выражают благодарность А.В. Покровской, А.В. Рылову, Т.А. Сусловой, А.В. Чемерису и А.К. Шевченко за просмотр рукописи и многочисленные полезные советы, а также А.Л. Алянскому, Л.Н. Бубновой, Н.И. Воронцовой, Г.А. Зайцевой, Е.Э. Кудиновой, И.А. Кофиади, М.А. Логиновой, А.Г. Никитину и А.Н. Тороповскому за предоставление информации, использованной при подготовке данного обзора.

1. 1. Аббасова, Е.И. Заболеваемость туберкулезом в Приморском крае / Е.И. Аббасова, В. М. Воронок // Здоровье. Медицинская экология. Наука. - 2012. - Т. 49. - № 3-4. - С. 178-179.
2. 2. Балабанова, Я.М. Преобладание штаммов Mycobacterium tuberculosis семейства Beijing и факторы риска их трансмиссии в Самарской области / Я.М. Балабанова, В.В. Николаевский, М.Радди, Ф.Дробневский, Л.Н. Черноусова, В.И. Голышевская, В.В. Ерохин, С.И.Кузнецов, С.М. Захарова, А.С.Мелентьев, И.М.Федорин // Пробл. туб. бол. легк. - 2006. - №2. - С. 31-37.
3. 3. Воронкова, О.В. Генетическая гетерогенность лекарственно-резистентных штаммов M. tuberculosis, циркулирующих на территории Томской области / О.В. Воронкова, В.В. Новицкий, О.И. Уразова, С.И. Татьков, А.Ю. Сивков, Е.А. Рябова, Р.Р. Хасанова // Эпидемиолог. вакцинопрофилак. - 2007. - № 2. - С. 21-27.
4. 4. Вязовая, А.А. Характеристика штаммов Mycobacterium tuberculosis, циркулирующих в Псковской области / А. А. Вязовая, В. Ю. Журавлев, И. В. Мокроусов, Т. Ф. Оттен, Е. П. Павлова, В. В. Кришевич, Б. И. Вишневский, О. В. Нарвская // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2011. -№ 6. - С. 27-31.
5. 5. Дымова, М.А. Преобладание Mycobacterium tuberculosis семейства Beijing у больных с тяжелыми формами туберкулеза / М. А. Дымова, С. Д. Никонов, А. И. Акулинушкин, А. П. Огиренко, М. Л. Филипенко // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: биология, клиническая медицина. - 2008. - Т. 6. - № 3-1. - С. 106-109.
6. 6. Дымова, М.А. Идентификация генотипов Mycobacterium tuberculosis, ассоциированных с резистентностью и чувствительностью к лекарственным препаратам / М. А. Дымова, О. И. Ольховик, А. Г. Чередниченко, У.А.З. Кожамкулов, Т. И. Петренко, Е. М. Романкулов, М. Л. Филипенко // Medline.ru. - 2012. - Т. 13. - № 3. - С. 672-681.
7. 7. Дымова, М.А. Генотипирование изолятов Mycobacterium tuberculosis, характеризующихся широкой лекарственной устойчивостью / М. А. Дымова, О. И. Ольховик, А. Г. Чередниченко, Е. А. Храпов, Т. И. Петренко, М. Л. Филипенко // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: биология, клиническая медицина. - 2013. - Т. 11. - № 1. - С. 110-117.
8. 8. (а) Жданова, С.Н. Исследование генетического разнообразия Mycobacterium tuberculosis при сочетанной патологии с ВИЧ-инфекцией в Восточно-Сибирском регионе / С. Н. Жданова, О. Б. Огарков, А. Н. Зарбуев, Л. С. Унтанова, Е. Д. Савилов // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2012. - Т. 87. - № 5-1. - С. 47-50.
9. 9. (б) Жданова, С.Н. Характеристика мутаций, ответственных за резистентность к противотуберкулезным препаратам первого и второго ряда у штаммов Mycobacterium tuberculosis циркулирующих на территории Иркутской области и Республики Саха (Якутия) / С. Н. Жданова, О. Б. Огарков, S. Pholwat, А. А. Лац, Г.И. Алексеева, А.Ф. Кравченко, Е.Ю. Зоркальцева, E. Houpt // Сибирский медицинский журнал. - 2012. - Т. 113. - № 6. - С. 64-67.
10. 10. Жукова, Е.Н. Эпидемиологические и патоморфологические особенности лекарственно-устойчивого туберкулеза легких в современных условиях / Е. Н. Жукова, И. Ю. Макаров // Дальневосточный медицинский журнал. - 2012. - № 1. - С. 134.
11. 11. Корецкая, Н. М. Первичная множественная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза по данным стационара Красноярского краевого противотуберкулезного диспансера № 1 / Н. М. Корецкая, А. Н. Наркевич // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2012. - Т. 87. - № 5-1. - С. 56-58.
12. 12. Корецкая, Н. М. Динамика первичной лекарственной резистентности микобактерий при инфильтративном туберкулезе легких / Н. М. Корецкая, А. А. Чушкина, А. Н. Наркевич // Сибирское медицинское обозрение. - 2013. - № 1. - С. 66-69.
13. 13. Лац, А. А. Делеционный анализ по RD181, RD150, RD142 штаммов генотипа Пекин Mycobacterium tuberculosis у больных туберкулезом в Иркутской области / А. А. Лац, C.Н. Жданова, О.Б. Огарков, Е.Д. Савилов // Сибирский медицинский журнал. - 2012. - Т. 113. - № 6. - С. 88-90.
14. 14. Лац, А. А. Исследование филогенетических взаимоотношений основных генотипов Mycobacterium tuberculosis по 24 локусам MIRU-VNTR / А. А. Лац, О.Б. Огарков, С. Н. Жданова // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. - 2013. - № 2-2. - С. 144-147.
15. 15. Леликова, В. Д. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в г. Воронеже в настоящее время / В. Д. Леликова, Н. Е. Хорошилова, О. В. Великая, А. В. Лушникова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2013. - Т. 12. - № 4. - С. 996-999.
16. 16. Ленок, Г.В. Туберкулез у больных с ВИЧ-инфекцией / Г.В. Ленок, О. К. Былкова, М. Ю. Кушеверская, Г. Н. Холмогорова // Сибирский медицинский журнал. - 2012. - № 7. - С. 93-95.
17. 17. Маничева, О.А. Лекарственная устойчивость, жизнеспособность и вирулентность in vitro штаммов Mycobacterium tuberculosis различных генотипов / О. А. Маничева, О. В. Нарвская, И. В. Мокроусов, А. А. Вязовая, В.Ю. Журавлев, А. О. Барнаулов, М. З. Догонадзе, Т.Ф. Оттен, Б.И. Вишневский // Инфекция и иммунитет. - 2011. - Т. 1. - № 4. - С. 341-348.
18. 18. Марьяндышев, А.О. Молекулярная эпидемиология туберкулеза в Баренц-регионе Российской Федерации / А. О. Марьяндышев, О. С. Тунгусова, А. А. Баранов // Медицинский академический журнал. - 2007. - Т. 7. - № 4. - С. 59-70.
19. 19. Мокеева, А.В. Генетический полиморфизм клинических штаммов микобактерий туберкулеза, циркулирующих на территории Новосибирской области / А. В. Мокеева, С. Ф. Орешкова, А. Г. Попова, А. Ю. Сивков, Ю. В. Туманов, М. Ш. Азаев, С. И. Татьков, А. А. Ильичев // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2005. - № 1. - С. 20-23.
20. 20. Нарвская, О.В. Генетическое маркирование полирезистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis, выделенных на Северо-Западе России / О. В. Нарвская, И. В. Мокроусов, Т. Ф. Оттен, Б. И. Вишневский // Проблемы туберкулеза. - 1999. - № 1. - С. 39-41.
21. 21. Нарвская, О.В. Характеристика циркулирующих на Северо-Западе России штаммов Mycobacterium tuberculosis с использованием сполиготипирования / О. В. Нарвская, И. В. Мокроусов, Т. Ф. Оттен, Е. В. Лимещенко, Л. Н. Стеклова, Б. И. Вишневский // Проблемы туберкулеза. - 2002. - № 1. - С. 44-47.
22. 22. Николаевский, В.В. Молекулярное генотипирование штаммов Mycobacterium tuberculosis, циркулирующих в центральной России: эффективность сполиготипирования и VNTR-MIRU / В. В. Николаевский, Я. М. Балабанова, Т. Браун // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2005 . -№ 4 . -С. 9-14.
23. 23. Норкина, О.В. Генетическое разнообразие Mycobacterium tuberculosis и оценка факторов риска распространения заболевания туберкулезом в Сибирском регионе России методами молекулярной эпидемиологии / О. В. Норкина, В. Н. Киншт, И. В. Мокроусов, В. А. Краснов, Ю. Н. Курунов, М. Л. Филипенко // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2003. - № 3. - С. 9-18.
24. 24. Носова Е.Ю. Изучение лекарственной чувствительности Mycobacterium tuberculosis к фторхинолонам путем выявления мутаций в гене gyrА / Е. Ю. Носова, К. Ю. Галкина, О. В. Маркова, Д. А. Грядунов, О. И. Скотникова // Туберкулез и болезни легких. - 2007. - Т. 10. - № 84. - С. 57-60.
25. 25. Петрова, Н. И. Туберкулез при ВИЧ-инфекции / Н. И. Петрова, М. В. Терехова, П. Н. Яковлев // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2004. - Т. 4. - № 4. - С. 77а-78.
26. 26. Савилов, Е.Д. Генотип LAM Mycobacterium tuberculosis в Бурятии / Е. Д. Савилов, С. Н. Жданова, О. Б. Огарков, А. А. Лац, А. Н. Зарбуев // Сибирский медицинский журнал. - 2013. - Т. 121. - № 6. - С. 140-142.
27. 27. Сивков, А. Ю. Определение причин распространения MDR-штаммов на основе анализа популяции рифампицин- и/или изониазид-устойчивых изолятов M. tuberculosis / А. Ю. Сивков, А. Н. Болдырев, М. Ш. Азаев, С. А. Боднев, Е. В. Медведева, О. И. Баранова, А. П. Ивлев-Дунтау, Л. Н. Блинова, А. Д. Пасечников, С. И. Татьков // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2006. - № 2. - С. 20-25.
28. 28. Синьков, В.В. Реконструкция эпидемической истории «пекинского» генотипа Mycobacterium tuberculosis в России и странах бывшего СССР по результатам сполиготипирования / В. В. Синьков, Е. Д. Савилов, О. Б. Огарков // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2011. - № 3. - С. 25-29.
29. 29. Туберкулез в Российской Федерации, 2010 г. Аналитический обзор статистических показателей, используемых в Российской Федерации. - М., 2011. - 280 c.
30. 30. Туберкулез в Российской Федерации, 2011 г. Аналитический обзор статистических показателей, используемых в Российской Федерации и в мире. - М., 2013. - 280 с.
31. 31. Тунгусова, О.С. Молекулярная генетика туберкулеза / О. С. Тунгусова, А. О. Марьяндышев // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2003. - № 1. - С. 41-42.
32. 32. Умпелева, Т.В. Молекулярно-генетическая характеристика штаммов Mycobacterium tuberculosis, циркулирующих на территории Уральского региона России / Т. В. Умпелева, М. А. Кравченко, Н. И. Еремеева, А. А. Вязовая, О. В. Нарвская // Инфекция и иммунитет. - 2013. - Т. 3. - № 1. - С. 21-28.
33. 33. Филинюк О.В. Социальные аспекты множественно лекарственно-устойчивого туберкулеза / О. В. Филинюк, О. И. Уразова, Е. В. Некрасов, Л. Н. Буйнова, О. В. Колоколова, И. Г. Фелькер, О. Ю. Христенко // Бюллетень сибирской медицины. - 2012. - № 4. - С. 167-170.
34. 34. Хасанова Р.Р. Эпидемиологические и иммунопатологические особенности Beijing-туберкулеза в Томской области / Р. Р. Хасанова, О. В. Воронкова, О. И. Уразова // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2011. - № 3. - С. 4-10.
35. 35. Affolabi, D. et al. Possible outbreak of streptomycin-resistant Mycobacterium tuberculosis Beijing in Benin / D. Affolabi, F. Faïhun, N. Sanoussi, G. Anyo, I. C. Shamputa, L. Rigouts, L. Kestens, S. Anagonou, F. Portaels // Emerg Infect Dis. - 2009. - V. 15. - N 7. - P. 1123-1125.
36. 36. (а) Balabanova, Y. et al. Analysis of undiagnosed tuberculosis-related deaths identified at post-mortem among HIV-infected patients in Russia: a descriptive study / Y. Balabanova, V. Tchernyshev, I. Tsigankov, S. Maximova, N. Mikheeva, L. Fedyukovitch, S. Kuznetsov, I. Fedorin, F. Drobniewski // BMC Infect Dis. - 2011. - V. 11. - P. 276.
37. 37. (б) Balabanova, Y. et al. Survival of civilian and prisoner drug-sensitive, multi- and extensive drug- resistant tuberculosis cohorts prospectively followed in Russia / Y. Balabanova, V. Nikolayevskyy, O. Ignatyeva, I. Kontsevaya, C. M. Rutterford, A. Shakhmistova, N. Malomanova, Y. Chinkova, S. Mironova, I. Fedorin, F. A. Drobniewski // PLoS One. - 2011. - V. 6. - N 6. - P. e20531.
38. 38. Bifani, P. J. et al. Origin and interstate spread of a New York City multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis clone family / P. J. Bifani, B. B. Plikaytis, V. Kapur, K. Stockbauer, X. Pan, M. L. Lutfey, S. L. Moghazeh, W. Eisner, T. M. Daniel, M. H. Kaplan, J. T. Crawford, J. M. Musser, B. N. Kreiswirth // JAMA. - 1996. - V. 275. - N 6. - P. 452-457.
39. 39. Brudey, K. et al. Mycobacterium tuberculosis complex genetic diversity: mining the fourth international spoligotyping database (SpolDB4) for classification, population genetics and epidemiology / K. Brudey, J. R. Driscoll, L. Rigouts, W. M. Prodinger, A. Gori… N. Rastogi, C. Sola // BMC Microbiol. - 2006. - V. 6. - P. 23.
40. 40. Casali, N. et al. Microevolution of extensively drug-resistant tuberculosis in Russia / N. Casali, V. Nikolayevskyy, Y. Balabanova, O. Ignatyeva, I. Kontsevaya, S. R. Harris, S. D. Bentley, J. Parkhill, S. Nejentsev, S. E. Hoffner, R. D. Horstmann, T. Brown, F. Drobniewski // Genome Res. - 2012. - V. 22. - N 4. - P. 735-745.
41. 41. Chernyaeva, E. et al. Molecular genetic analysis of Mycobacterium tuberculosis strains spread in different patient groups in St. Petersburg, Russia / E. Chernyaeva, P. Dobrynin, N. Pestova, N. Matveeva, V. Zhemkov, A. Kozlov // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. - 2012. - V. 31. - N 8. - P. 1753-1757.
42. 42. Dabernat, H. et al. Tuberculosis epidemiology and selection in an autochthonous Siberian population from the 16th-19th century / H. Dabernat, C. Theves, C. Bouakaze, D. Nikolaeva, C. Keyser, I. Mokrousov, A. Geraut, S. Duchesne, P. Gerard, A. N. Alexeev, E. Crubezy, B. Ludes // PLoS One. - 2014. - V. 9. - N 2. - P. e89877.
43. 43. de Jong, B. C. et al. Progression to active tuberculosis, but not transmission, varies by Mycobacterium tuberculosis lineage in The Gambia / B. C. de Jong, P. C. Hill, A. Aiken, T. Awine, M. Antonio… P. M. Small, R. A. Adegbola // J Infect Dis. - 2008. - V. 198. - N 7. - P. 1037-1043.
44. 44. Drobniewski, F. et al. Drug-resistant tuberculosis, clinical virulence, and the dominance of the Beijing strain family in Russia / F. Drobniewski, Y. Balabanova, V. Nikolayevsky, M. Ruddy, S. Kuznetzov, S. Zakharova, A. Melentyev, I. Fedorin // Jama. - 2005. - V. 293. -N 22. - P. 2726-2731.
45. 45. Ebrahimi-Rad, M. et al. Mutations in putative mutator genes of Mycobacterium tuberculosis strains of the W-Beijing family / M. Ebrahimi-Rad, P. Bifani, C. Martin, K. Kremer, S. Samper, J. Rauzier, B. Kreiswirth, J. Blazquez, M. Jouan, D. van Soolingen, B. Gicquel // Emerg Infect Dis. - 2003. - V. 9. - N 7. - P. 838-845.
46. 46. Glynn, J. R. et al. Worldwide occurrence of Beijing/W strains of Mycobacterium tuberculosis: a systematic review / J. R. Glynn, J. Whiteley, P. J. Bifani, K. Kremer, D. van Soolingen // Emerg Infect Dis. - 2002. - V. 8. - N 8. - P. 843-849.
47. 47. Johnson, R. et al. An outbreak of drug-resistant tuberculosis caused by a Beijing strain in the western Cape, South Africa / R. Johnson, R. Warren, O. J. Strauss, A. M. Jordaan, A. A. Falmer, N. Beyers, H. S. Schaaf, M. Murray, K. Cloete, P. D. van Helden, T. C. Victor // Int J Tuberc Lung Dis. - 2006. - V. 10. - N 12. - P. 1412-1414.
48. 48. Kimerling, M. E. et al. The risk of MDR-TB and polyresistant tuberculosis among the civilian population of Tomsk city, Siberia, 1999 / M. E. Kimerling, A. Slavuckij, S. Chavers, G. G. Peremtin, T. Tonkel, O. Sirotkina, V. Golubchikova, A. Baddeley // Int J Tuberc Lung Dis. - 2003 - V. 7. - N 9. - P. 866-872.
49. 49. Kontsevaya, I. et al. Evaluation of two molecular assays for rapid detection of mycobacterium tuberculosis resistance to fluoroquinolones in high-tuberculosis and -multidrug-resistance settings / I. Kontsevaya, S. Mironova, V. Nikolayevskyy, Y. Balabanova, S. Mitchell, F. Drobniewski // J Clin Microbiol. - 2011. - V. 49. - N 8. - P. 2832-2837.
50. 50. Kwan, C.K. et al. HIV and Tuberculosis: a Deadly Human Syndemic / C. K. Kwan, J. D. Ernst // Clin Microbiol Rev. - 2011. - V. 24. - N 2. - P. 351-376.
51. 51. Lan, N. T. et al. Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype and risk for treatment failure and relapse, Vietnam / N. T. Lan, H. T. Lien, B. Tung le, M. W. Borgdorff, K. Kremer, D. van Soolingen // Emerg Infect Dis. - 2003. - V. 9. - N 12. - P. 1633-1635.
52. 52. Lari, N. et al. Mutations in mutT genes of Mycobacterium tuberculosis isolates of Beijing genotype / N. Lari, L. Rindi, D. Bonanni, E. Tortoli, C. Garzelli // J Med Microbiol. - 2006. - V. 55. -N 5. - P. 599-603.
53. 53. Makinen, J. et al. Extremely high prevalence of multidrug resistant tuberculosis in Murmansk, Russia: a population-based study / J. Makinen, M. Marjamaki, M. Haanpera-Heikkinen, H. Marttila, L. B. Endourova, S. E. Presnova, V. Mathys, P. Bifani, R. Ruohonen, M. K. Viljanen, H. Soini // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. - 2011. - V. 30. - N 9. - P. 1119-1126.
54. 54. Mokrousov, I. et al. Detection of embB306 mutations in ethambutol-susceptible clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis from Northwestern Russia: implications for genotypic resistance testing / I. Mokrousov, T. Otten, B. Vyshnevskiy, O. Narvskaya // J Clin Microbiol. - 2002. - V. 40. - N 10. - P. 3810-3813.
55. 55. (a) Mokrousov, I. Genetic geography of Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype: a multifacet mirror of human history? / I. Mokrousov // Infect Genet Evol. - 2008. - V. 8. - N 6. - P. 777-785.
56. 56. (б) Mokrousov, I. et al. Molecular characterization of ofloxacin-resistant Mycobacterium tuberculosis strains from Russia / I. Mokrousov, T. Otten, O. Manicheva, Y. Potapova, B. Vishnevsky, O. Narvskaya, N. Rastogi // Antimicrob Agents Chemother. - 2008. - V. 52. - N 8. - P. 2937-2939.
57. 57. Mokrousov, I. et al. Mycobacterium tuberculosis population in northwestern Russia: an update from Russian-EU/Latvian border region / I. Mokrousov, A. Vyazovaya, T. Otten, V. Zhuravlev, E. Pavlova, L. Tarashkevich, V. Krishevich, B. Vishnevsky, O. Narvskaya // PLoS One. - 2012. - V. 7. - N 7. - P. e41318.
58. 58. Park, Y. K. et al. Comparison of drug resistance genotypes between Beijing and non-Beijing family strains of Mycobacterium tuberculosis in Korea / Y. K. Park, S. Shin, S. Ryu, S. N. Cho, W. J. Koh, O. J. Kwon, Y. S. Shim, W. J. Lew, G. H. Bai // J Microbiol Methods. - 2005. - V. 63. - N 2. - P. 165-172.
59. 59. Parwati, I. et al. Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype is an independent risk factor for tuberculosis treatment failure in Indonesia / I. Parwati, B. Alisjahbana, L. Apriani, R. D. Soetikno, T. H. Ottenhoff, A. G. van der Zanden, J. van der Meer, D. van Soolingen, R. van Crevel // J Infect Dis. - 2010. - V. 201. - N 4. - P. 553-557.
60. 60. Pheiffer, C. et al. Protein expression by a Beijing strain differs from that of another clinical isolate and Mycobacterium tuberculosis H37Rv / C. Pheiffer, J. C. Betts, H. R. Flynn, P. T. Lukey, P. van Helden // Microbiology. - 2005. - V. 151. - N 4. - P. 1139-1150.
61. 61. Reed, M. B. et al. A glycolipid of hypervirulent tuberculosis strains that inhibits the innate immune response / M. B. Reed et al. // Nature. - 2004. - V. 431. - N 7004. - P. 84-87.
62. 62. Reed, M. B. et al. The W-Beijing lineage of Mycobacterium tuberculosis overproduces triglycerides and has the DosR dormancy regulon constitutively upregulated / M. B. Reed, P. Domenech, C. Manca, H. Su, A. K. Barczak, B. N. Kreiswirth, G. Kaplan, C. E. Barry // J Bacteriol. - 2007. - V. 189. - N 7. - P. 2583-2589.
63. 63. (a) Toungoussova, O. S. et al. Drug resistance of Mycobacterium tuberculosis strains isolated from patients with pulmonary tuberculosis in Archangels, Russia / O. S. Toungoussova, D. A. Caugant, P. Sandven, A. O. Mariandyshev, G. Bjune // Int J Tuberc Lung Dis. - 2002. - V. 6. - N 5. - P. 406-414.
64. 64. (б) Toungoussova, O. S. et al. Spread of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis strains of the Beijing genotype in the Archangel Oblast, Russia / O. S. Toungoussova, P. Sandven, A. O. Mariandyshev, N. I. Nizovtseva, G. Bjune, D. A. Caugant // J Clin Microbiol. - 2002. - V. 40. - N 6. - P. 1930-1937.
65. 65. Toungoussova, O. S. et al. Molecular epidemiology and drug resistance of Mycobacterium tuberculosis isolates in the Archangel prison in Russia: predominance of the W-Beijing clone family / O. S. Toungoussova, A. O. Mariandyshev, G. Bjune, P. Sandven, D. A. Caugant // Clin Infect Dis. - 2003. - V. 37. - N 5. - P. 665-672.
66. 66. Tsenova, L. et al. Virulence of selected Mycobacterium tuberculosis clinical isolates in the rabbit model of meningitis is dependent on phenolic glycolipid produced by the bacilli / L. Tsenova, E. Ellison, R. Harbacheuski, A. L. Moreira, N. Kurepina, M. B. Reed, B. Mathema, C. E. Barry, G. Kaplan // J Infect Dis. - 2005. - V. 192. - N 1. - P. 98-106.
67. 67. van Helden, P. D. et al. Strain families of Mycobacterium tuberculosis / P. D. van Helden, R. M. Warren, T. C. Victor, G. van der Spuy, M. Richardson, E. Hoal-van Helden // Trends Microbiol. - 2002. - V. 10. - N 4. - P. 167-168.
68. 68. van Soolingen, D. et al. Predominance of a single genotype of Mycobacterium tuberculosis in countries of east Asia / D. van Soolingen, L. Qian, P. E. de Haas, J. T. Douglas, H. Traore, F. Portaels, H. Z. Qing, D. Enkhsaikan, P. Nymadawa, J. D. van Embden // J Clin Microbiol. - 1995. - V. 33. - N 12. - P. 3234-3238.
69. 69. van Soolingen, D. et al. Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype, Thailand--reply to Dr. Prodinger / D. van Soolingen, K. Kremer, M. Borgdorff// Emerg Infect Dis. - 2001. - V. 7. - N 4. - P. 763-764.
70. 70. Viljanen, M. K. et al. Survey of drug-resistant tuberculosis in northwestern Russia from 1984 through 1994 / M. K. Viljanen, B. I. Vyshnevskiy, T. F. Otten, E. Vyshnevskaya, M. Marjamaki, H. Soini, P. J. Laippala, A. V. Vasilyef // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. - 1998. - V. 17. - N 3. - P. 177-183.
71. 71. Vorkas, C. K. et al. HIV and tuberculosis in Russia and eastern Europe: sounding the alarm / C. K. Vorkas, C. van der Horst // AIDS. - 2009. - V. 23. - N 18. - P. 2533-2534.
72. 72. WHO Anti-tuberculosis drug resistance in the world: fourth global report / World Health Organization // Geneva, Switzerland. - 2008. - 151 p.
73. 73. WHO Global tuberculosis control: epidemiology, strategy, financing / World Health Organization // Geneva, Switzerland. - 2009. - 78 p.
74. 74. WHO Global tuberculosis control: WHO report 2011 / World Health Organization // Geneva, Switzerland. - 2011. - 246 p.
75. 75. WHO Global tuberculosis report / World Health Organization // Geneva, Switzerland. - 2012. - 272 p.
76. 76. Wirth, T. et al. Origin, spread and demography of the Mycobacterium tuberculosis complex / T. Wirth, F. Hildebrand, C. Allix-Beguec, F. Wolbeling, T. Kubica, K. Kremer, D. van Soolingen, S. Rusch-Gerdes, C. Locht, S. Brisse, A. Meyer, P. Supply, S. Niemann // PLoS Pathog. - 2008. - V. 4. - N 9. - P. e1000160.
77. 77. Zhdanova, S. et al. Primary multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis in 2 regions, Eastern Siberia, Russian Federation / S. Zhdanova, S. K. Heysell, O. Ogarkov, G. Boyarinova, G. Alexeeva, S. Pholwat, E. Zorkaltseva, E. R. Houpt, E. Savilov // Emerg Infect Dis. - 2013. - V. 19. - N 10. - P. 1649-1652.