Эпигенетическая модуляция транскрипции генов-мишеней арил-гидрокарбонового рецептора человека в трансгенной линии Drosophila melanogaster
30.12.2020
Авторы:
Название:
Эпигенетическая модуляция транскрипции генов-мишеней арил-гидрокарбонового рецептора человека в трансгенной линии Drosophila melanogaster
Страницы:
504-509
Арил-гидрокарбоновый рецептор (Aryl hydrocarbon receptor, AHR), является важным лиганд-зависимым транскрипционным фактором, сохранившим в процессе эволюции свои структурные и функциональные особенности. Гены-мишени AHR играют ключевую роль в детоксикации, в регуляции процессов развития и поддержания гомеостаза эукариот. Высокий консерватизм AHR человека позволил нам исследовать его функции in vivo, используя особей Drosophila melanogaster, трансформированных человеческим геном AHR. В отличие от гомолога AHR дрозофилы, не способного активироваться под влиянием экзогенных лигандов, AHR человека можно тканеспецифически активировать в организме трансгенной мухи. Это позволяет анализировать уровень транскрипции генов-мишеней AHR в различных органах и тканях. Результаты наших экспериментов неожиданно показали способность экзогенных лигандов-агонистов не только повышать, но и понижать уровень транскрипции целевых генов AHR. Мы предположили, что отсутствие ожидаемого увеличения транскрипции некоторых генов-мишеней AHR вызвано эпигенетическим сайленсингом. Данная гипотеза была подтверждена в экспериментах с использованием ингибиторов гистоновой лизин-N-метилтрасферазы и на дрозофилах с нулевой мутацией гена Polycomb. В результате был открыт новый механизм эпигенетического контроля экспрессии генов-мишеней AHR. Это открытие служит основанием для коррекции существующих концепций о механизме активации целевых генов AHR, большинство из которых является онкогенами.
- Воронцова Ю.Е., Черезов Р.О., Кузин Б.А., Симонова О.Б. Арил-гидрокарбоновый рецентор как потенциальная мишень для противораковой терапии. Биомедицинская химия // 2018. Т. 64 (5). С. 397-415. doi:10.18097/PBMC20186405397 2. Akishina A.A., Vorontsova J.E., Cherezov R.O., Mertsalov I.B., Zatsepina O.G., Slezinger M.S., Panin V.M., Petruk S., Enikolopov G.N., Mazo A., Simonova O.B., Kuzin B.A. Xenobiotic-induced activation of human aryl hydrocarbon receptor target genes in Drosophila is mediated by the epigenetic chromatin modifiers // Oncotarget. 2017. V. 8(61). P. 102934–102947. doi:10.18632/oncotarget.22173 3. Busbee P.B., Rouse M., Nagarkatti M., Nagarkatti P.S. Use of natural AhR ligands as potential therapeutic modalities against inflammatory disorders // Nutr. Rev. 2013. V. 71(6). P. 353–369. doi:10.1111/nure.12024 4. Duncan D.M., Burgess E.A., Duncan I. Control of distal antennal identity and tarsal development in Drosophila by spineless-aristapedia, a homolog of the mammalian dioxin receptor // Genes Dev. 1998. V. 12(9). P. 1290–1303. doi:10.1101/gad.12.9.1290 5. Hahn M.E. Aryl hydrocarbon receptors: diversity and evolution // Chem. Biol. Interact. 2002. V. 141(1-2). P. 131–160. doi:10.1016/s0009-2797(02)00070-4 6. Lo R., Celius T., Forgacs A.L., Dere E., MacPherson L., Harper P., Zacharewski T., Matthews J. Identification of aryl hydrocarbon receptor binding targets in mouse hepatic tissue treated with 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2011. V. 257 (1). P. 38–47. doi:10.1016/j.taap.2011.08.016